Klinický význam roztočové alergie a eliminace roztočových alegenů

Vývoj poznatků o světě roztočů a jejich biologicky i chemicky aktivních produktech s velkým imunogenním potenciálem je strhující. Přes svůj velký teoretický i praktický dopad by však neměl odvádět naši pozornost od bazálních informací o klinickém významu roztočových alergenů a jejich redukci v bytovém prostředí. Je bezpečně prokázáno, že roztočová alergie může souviset s průběhem astmatu, rhinitis, conjunctivitis, atopického ekzému, zkřížených potravinových alergií a vzácněji i s anafylaxí. Identifikace alergií a kontrola expozice alergenům s kauzálním vztahem k alergickým onemocněním byly od nepaměti významnou součástí jejich léčby. Určení příčinných alergenů se sezonními nebo epizodickými projevy onemocnění bývá někdy snadné a jednoznačné, např. u pylové alergie nebo anafylaktické reakce na hmyz. Naproti tomu příčinná souvislost celoročně působících alergenů s chronickými respiračními nemocemi se prokazovala vždy obtížněji.

Současnost začíná historií

Výzkum účinků bytového prachu s dříve neznámou složkou roztočů z čeledi Pyroglyphidae má již stoletou historii. Význam bytového prachu u astmatu poprvé oficiálně zhodnotil R.A. Kern v roce 1921 a doporučoval astmatikům jeho odstraňování. První studii tohoto druhu v bezprachové komoře provedl Storm-von Lauwen v roce 1929 a uváděl klinické zlepšení u mnoha astmatiků. Podobný experiment provedl G. A. Rost v roce 1932 u pacientů s atopickým ekzémem a také dokládal výrazné zlepšení klinického nálezu. Tato i pozdější pozorování jsou cenná také tím, že účinek eliminace bytových alergenů tehdy nemohl být zastírán jinou účinnou léčbou, například kortikosteroidy.

V 70. až 90. letech dvacátého století byly provedeny důležité studie, jejichž základem bylo dočasné přestěhování astmatiků s alergií na roztoče do hypoalergenního prostředí v sanatoriích nebo nemocnicích. Vedly k jednoznačným léčebným úspěchům se zlepšením symptomů astmatu, bronchiální hyperreaktivity (BHR) i snížení IgE proti roztočům. Jejich hlavními autory byli např. Boner (J Allergy Clin Immunol 1993), Platts Mills (Lancet 1982), Kerrebijn (Royal Vangorcum Assen 1970) a Vervloet (J Allergy Clin Immunol 1982). Ve stejných studiích byly definovány koncentrace roztočových alergenů, které již mohou vést k navozování astmatických symptomů. Hraniční hodnota je zde 0,5 ug Der p1/ gram bytového prachu a při protiroztočových opatřeních je třeba se dostat pod tuto hodnotu.

Druhý typ studií klinické účinnosti eliminace roztočových alergenů se následně realizoval v bytech pacientů. Všechny by měly být posuzovány podle dvou základních kritérií:

1. Vedla realizace protiroztočových opatření ke snížení koncentrace alergenů v domácím prostředí?
2. Bylo snížením expozice k alergenům dosaženo signifikantního zlepšení symptomů a objektivních nálezů?

U publikovaných studií, cílených na eliminaci roztočových alergenů při léčbě astmatu, část z nich nedosáhla snížení jejich množství v bytovém prachu. Hodnocení takových studií potom postrádá smysl a jejich zařazování do meta-analýz je kontraproduktivní. K dispozici jsou však také kvalitní studie s dosažením významného snížení koncentrace roztočových alergenů. Právě v nich došlo k výraznému ústupu klinických symptomů astmatu. Navíc zde byly opakovaně potvrzeny předchozí důležité nálezy zlepšení BHR u astmatiků s roztočovou alergií. Nejvýznamnější z těchto studií jsou uvedeny v tabulce 1.

Tab. 1. Kontrolované studie o délce trvání 1 rok u astmatiků s měřením bronchiální reaktivity, ve kterých bylo dosaženo déletrvajícího snížení roztočových alergenů v bytovém prostředí.

Vysvětlivky: BHR – bronchiální hyperreaktivita, *signifikantní zlepšení, **vysoce signifikantní zlepšení.

Po uvedených studiích, které udaly směr vývoje alergologie a léčby alergického astmatu, následovaly další, potvrzující předchozí výsledky. Šlo zejména o práce Sporika, Morgana a také dalších autorů. Skutečnost, že je možné snížit hodnoty roztočových alergenů v bytě na zanedbatelné hodnoty, prokázal např. v preventivní Manchesterské studii prof. Custovic. Eliminace roztočů dnes nepatří mezi opatření primární prevence alergie a astmatu. Přesto je zajímavé, že v Custovicově precizní studii razantní snížení hodnot der p1 + der f1 na jednotky ev. desítky ng/m2 vedlo u kojenců do 1 roku života k více než pětinásobnému poklesu výskytu hvízdavého dýchání provokovaného zátěží (1). Podle názoru autora bychom se měli vrátit také k analýze pozitivních výsledků preventivní Kanadské studie a studie Isle o Wight, dnes již po 18 letech, které vybočují z dnešního pohledu na prevenci.

Z prací, které redukcí roztočových alergenů dosáhly zlepšení již probíhajícího astmatu, byly vyvozeny následující závěry:

1. Pokud mají být opatření k redukci roztočových alergenů účinná, je třeba je primárně založit na fyzikálních a nikoli chemických metodách.
2. K významnému snížení množství roztočových alergenů nejlépe vede celý doporučený komplex opatření, nestačí jen jednotlivé úkony.
3. Základem úspěšného postupu jsou na prvním místě důsledná opatření v ložnici.
4. Bez podrobné slovní i písemné edukace o protiroztočových opatření je naděje na úspěch malá.

V případě roztočů bytového prachu narůstá riziko senzitizace, alergického onemocnění i výskytu symptomů lineárně s koncentrací roztočových alergenů v bytovém prostředí. Proto má u studií i v běžné praxi zásadní význam výchozí hodnota i stupeň redukce množství roztočových alergenů v domácnosti (tab. 2). Z uvedeného vyplývá, že snížení der P1 např. z 8 ug na 5 ug/g prachu může být sice statisticky významné, ale nemusí být významné klinicky.

Tab. 2. Klinický význam koncentrace roztočového alergenu v bytovém prachu.

Woodcockova studie – může zvrátit stoletý vývoj alergologie?

Snížení expozice roztočovým alergenům se stalo racionální a přijatou součástí léčby roztočových alergií. Pochybnosti, které v tomto směru v posledních deseti letech vznikly, vycházely zejména z kontrolované, nezaslepené studie pneumologa prof. Woodcocka z roku 2003 (2). Byli v ní sledováni dospělí astmatici, léčení již do doby zařazení inhalačními kortikosteroidy. Soubor byl velmi heterogenní, např. rozptyl dávek budesonidu byl 200 – 8 000 (!) ug/den při mediánu 1000 ug denně. Dalším kritériem pro zařazení byla každodenní léčba inhalačními 2 agonisty SABA, užívanými minimálně v dávce 1 x denně 100 ug. Lze tedy předpokládat, že šlo převážně o případy nekontrolovaného perzistentního astmatu těžšího stupně. Aktivní skupina obdržela povlaky lůžka nepropustné pro roztočové alergeny, kontrolní placebo. Primárním cílem studie bylo porovnání maximální výdechové rychlosti PEFR mezi aktivní a placebovou skupinou po půl roce používání povlaků. Druhým sledovaným parametrem bylo vysazení léčby inhalačními kortikosteroidy ve druhé polovině roku trvání studie. U žádného z uvedených dvou kritérií úspěšnosti léčby nebyl zjištěn signifikantní rozdíl mezi aktivní a placebovou skupinou.

Uvedená Woodcockova studie byla opakovaně a více autory podrobena tvrdé kritice pro celou plejádu zásadních nedostatků. K léčebnému úspěchu vést ani nemohla, protože zde nebyla splněna základní podmínka – významné a přetrvávající snížení koncentrace roztočových alergenů, a to právě u pacientů s roztočovou alergií. K redukci alergenů projekt studie vlastně ani nesměřoval, protože pacienti nebyli tímto směrem edukováni ani jim nebyla komplexní protiroztočová opatření doporučována jiným způsobem. Byl navštíven jen minimální počet domácností. Jako jediné funkční kritérium byl vyšetřován PEFR, který jako hrubě orientační marker účinnosti léčby astmatu sebou nese řadu známých problémů a nepřesností a nelze ho proto považovat za dostatečně citlivý indikátor zlepšení astmatu (Zapletal). Bronchiální reaktivita vyšetřována nebyla. Podobně málo citlivým druhým parametrem je vysazení léčby inhalačními kortikosteroidy, obzvláště ve sledovaném období za 7 – 12 měsíců od zavedení protiroztočových povlaků. Dá se vůbec očekávat, že s úpravou prostředí může chronický alergický zánět u perzistentního astmatu těžšího stupně odeznít takovou rychlostí, že to v uvedeném časovém limitu umožní vysazení inhalačních kortikosteroidů, převážně ve vysokém či středním dávkování? Takové tempo redukce léčby je i v rozporu se všemi schválenými konsenzy a principem stupňovité léčby astmatu. Téměř kuriozitou, obzvláště pro studii, která by měla být klíčovou, je skutečnost, že změny farmakoterapie určoval střední zdravotnický perzonál. Dalším faktorem znehodnocujícím Woodcockovu studii je absence vyšetřování senzitivity na bytové alergeny kočičí, psí a plísňové, které mohou rozhodujícím způsobem průběh astmatu ovlivňovat. Udivujícím zjištěním také bylo, že pacienti byli zařazeni do studie pouze na základě jimi vyplněného dotazníku a před zařazením jim nebyly provedeny ani kožní testy na roztočovou alergii. Do studie byli proto zahrnuti také pacienti s nealergickým astmatem, kteří byli „léčeni“ protiroztočovými povlaky.

Ani detailní osvětlení více než problematického design, metodiky i interpretace Woodcockovy studie nezabránilo tomu, aby byla opakovaně citována jako „důkaz nefunkčnosti protiroztočových intervencí u astmatiků“. S odvoláním na tuto práci a Gotzscheho meta-analýzy již nejsou protiroztočová opatření podporována v doporučení GINA, zatímco např. americký NAEPP-EPR 3 je jednoznačně doporučuje.

Reakce alergologů na Woodcockovu studii a Gotzscheho meta-analýzy

Na výroční konferenci AAAI jsme mohli být svědky ostrého vystoupení prof. Platts –Millse proti Woodcockově studii, které bylo plénem akceptováno a předsedající prof. Woodcock nevznesl žádné argumenty na obhajobu své práce. Také ostatní početní přítomní s mnoha vrcholnými zástupci alergologie odešli s přesvědčením, že Woodcockova studie nemá žádnou výpovědní hodnotu o klinické účinnosti eliminace roztočových alergenů. Prof. Platts Mills i další významní odborníci publikovali řadu přesvědčivých článků o zásadních nedostatcích Woodcockovy studie (3, 4). Přesto všechno získávala tato práce až do současnosti na publicitě. Např. pro ČR bylo až neobvyklé, že ihned po jejím zveřejnění o ní vyšel v Lékařských listech tendenční článek oslavného charakteru, jehož anonymní autor zřejmě ani nebyl sto zakrýt své nadšení z vyhlídky, že protiroztočová opatření již nebudou doporučována (5).

S pozitivními výsledky protiroztočových opatření u alergického astmatu kolidovala série opakovaně aktualizovaných čtyř Gotzscheho meta-analýz z Cochranovy databáze, vyjadřující k významu redukce roztočových alergenů negativní postoj (6). I tyto meta-analýzy byly často kritizovány, a to právě těmi nejvýznamnějšími alergology (Wood, Eggleston, Platts –Mills, Boner, O´Connor, De Blay, Kopp, Nigemann), (7, 8). Jinými autory však zase byly uvedené meta-analýzy používány jako argument při tvorbě guidelines o astmatu. Jejich zásadní nedostatky spočívají v nesprávném výběru nekvalitních studií, často s nevhodnými protiroztočovými opatřeními, a tudíž bez dosažení významného poklesu hladin roztočových alergenů. Prof. Boner dokonce upozorňuje na zařazování studií s postupy, které koncentraci roztočových alergenů v bytě zvyšují. Kritici dále upozorňovali na využívání nevhodných vyšetření při současném nezohledňování velmi důležité bronchiální reaktivity. Sám autor Gotzsche v poslední meta-analýze z r. 2008 přiznává, že mnoho zařazených studii má velmi nízkou kvalitu (9). Další slabina Gotzscheho meta-analýz spočívala v nezařazování studií kvalitních. Při zkusmém, dodatečném zařazení studií s fyzikálními opatřeními nastalo signifikantní zlepšení výsledků (Wood). Pro tyto meta-analýzy je také příznačná naprostá heterogenita zařazených studií – jinými slovy srovnávání nesrovnatelného. Prof. Platts-Mills své velmi kritické hodnocení zakončuje slovy: „Práce Woodcocka s negativní odpovědí na otázku, zdali jedna izolovaná protiroztočová intervence může vést ke zlepšení souboru nealergických i alergických astmatiků, není překvapením. Je však udivující, že studie s takovými nedostatky jsou zařazovány do metaanalýz prací o účinnosti protiroztočových opatření“ (10). Neméně je však zarážející, jak se na Woodcockovu studii a Gotzscheho meta-analýzy může odvolávat doporučení GINA.

Je nutno také upozornit, že již i novější metaanalýza Cochrane Revue z r. 2012 provedená Nurmatovem potvrzuje komplexní opatření proti roztočům jako účinné u alergické rýmy (11).

Základní léčebný postup u alergických onemocnění

Jedním ze základních a přirozených postupů v medicíně je doporučení vyhnout se příčinám, které onemocnění způsobují. Skutečnost, že bytový prach se svými alergeny pacientům potíže způsobuje, se dá často zjistit již odebráním anamnézy. Mnoho lékařů zná z praxe problémy, které nezřídka roztočovým alergikům nastávají při pobytu v lůžku. Zejména jde o nosní obstrukci, kašel a astmatické dušnosti, jejichž častou vlastní příčinou bývají roztočové alergeny. Pediatr si také snadno vybaví ještě častější situaci – sípající děti při hře spojené se zvířením prachu, avšak pouze v domácím prostředí, kdy podobnou činnost v prachu venkovním snáší dítě podstatně lépe. Nejvíce obávané je dovádění v lůžku se starými peřinami či na koberci (často u babičky). Jde o situace pro roztočové astma natolik charakteristické, že v uvedených případech již nelze roztoče bytového prachu mezi možnými příčinami potíží opomenout. Potřebuje potom vůbec lékař v uvedených případech studie k tomu, aby dospěl k závěru, že popsanému astmatikovi může bytový prach se svými alergeny vadit a že je třeba je odstraňovat? Mají se snad rodiče dětského astmatika odrazovat od logických opatření k redukci bytových alergenů jenom proto, že u zcela jiných nemocných s odlišnými konstelacemi etiopatogenetických faktorů, odlišného věku a tím i jiného stadia a stupně onemocnění a ještě k tomu ve studiích s velmi problematickou metodikou to v průměru signifikantně „nevyšlo“? Pokud má zvítězit technokratický postup nad individuální rozvahou o pacientovi a slepá víra v meta-analýzy nad kritickým medicínským myšlením, tak ano.

Protiroztočová opatření u alergického astmatu v praxi

Zavádění nesprávných závěrů z prací Woodcocka a Gotzscheho do klinické praxe ji po vypuštění edukace o protiroztočových opatřeních zjednodušuje, zrychluje. Také „klienty nezatěžuje“ režimovými opatřeními. Současně však zbavuje pacienty s roztočovým astmatem možnosti kauzální léčby a možného snížení dávek protizánětlivých farmak. Touto cestou klesá i zájem o problematiku roztočové alergie jako takové a převládá tendence k bagatelizaci významu protiroztočových opatření. Přitom je prokázáno např. studií Halkenové, že opatření proti roztočům u dětských astmatiků nezbytné dávky inhalačních kortikosteroidů vysoce významně snižují (12). V důsledku jednostranné výchovy alergologů se však v naší praxi naopak prosadila, v rozporu se všemi konsenzy, přehnaná farmakoterapie astmatu na úkor reálné možnosti účinky léků podpořit nelékovými způsoby léčby. Odklon od využívání i nelékových léčebných postupů je v ČR obzvláště varovný při excesivním přeléčování dětských astmatiků (a dokonce i dětí bez astmatu) inhalačními kortikosteroidy (13) a jejich kombinací s LABA (13), které nejsou pro dětí do 5 let konsenzuálně doporučeny. Podle stejné analýzy u nás nejsou doporučovány takové postupy proti roztočům bytového prachu, které by odpovídaly aktuálnímu stavu poznatků (13). Lékaře matou mylné informace o roztočích, u nás často šířené:

• Omyl. č. 1: „Opatření proti roztočům nemohou být léčebně účinná“.
• Omyl. č. 2: „Dostatečné odstranění roztočových alergenů z bytu není uskutečnitelné“.
• Omyl. č. 3: „Doporučování čističek vzduchu k odstraňování roztočových alergenů“.
• Omyl. č. 4: „Častým zdrojem roztočů bytového prachu jsou ptačí hnízda a jejich alergeny se proto také nacházejí ve vzduchu v otevřených prostorách vně bytů“. Ve skutečnosti jde o jiné roztoče než z rodu Pyroglyphidae s minimální patogenitou.

Resumé

Na základě problematických studií by se neměl měnit trend alergologie, vycházející z četných a rozsáhlých, desítky let probíhajících výzkumů. Eliminace alergenů zůstává základním způsobem léčby i u alergických pacientů s chronickou rýmou, průduškovým astmatem a atopickým ekzémem. Úspěšnost této léčby vyžaduje předchozí stanovení specifické senzitivity kožními testy, případně i protilátkami IgE, systematickou edukaci a písemný rozpis plánu na snížení expozice k alergenům. Jde o cestu, která může omezit přehnaně rozbujelou farmakoterapii nejen astmatu, ale i dalších alergických nemocí v ČR. Úspěch bude záležet na získání pacienta ke spolupráci, zhodnocování významu ostatních alergenů a alergenové expozici mimo domov.

Autor: MUDr. Jiří Novák. Alergologie – imunologie, NZZ v Ústřední vojenské nemocnici, Praha

Literatura:

1. Custovic A, Simpson BM, Simpson A et al.: Effect of environmental manipulation in pregnancy and early life: Effect on respiratory symptoms and atopy during first year of life: a randomised trial. Lancet 2001; 358: 188-193

2. Woodckock A, Forster L, Matthexs E et al. Control of exposure to Mite Allergen and Allergen – Impermeable Bed Covers for Adults with asthma. A Engl J Med 2003; 349: 237 – 246.

3. Platts-Mills TAE. Allergen avoidance. J Allergy Clin Immunol 2004; 113 (3): 388 – 391.

4. Platts-Mills TAE. The role of intervention in establish allergy: Avoidance of indoor allergenes in the treatment of chronic allergic disease. J Allergy Clin Immunol 2004; 113 (3): 388 – 391.

5. Anonymous: Vyplatí se astmatikům investovat do nepropustných povlaků na matrace? Lékařské listy 2003, č. 35.

6. Gotzsche PC, Johansen HK, Schmidt LM, Burr LM. House dust mite control measures for asthma. Cochrane Database Syst. Rev. 2004; 4 CVD001187.

7. Kopp. V.M., Niggemann B., Forster J.: House dust mites allergy: complete removal of the provoking allergen is a primary therapeutic approach. Allergy 2009; 64: 187 188.

8. De Blay F., Barning C., Ott M. House dust mites control measures for asthma. Allergy 2009; 64: 189.

9. Gotzsche PC, Johansen HK. The house dust mites control measures for asthma: systematic revue. Allergy 2008; 63 (6): 643 – 59.

10. Platts-Mills TAE. Allergen avoidance in the treatment of asthma: problems with the metaanalysis. J Allergy Clin Immunol 2008; 122 (4): 694 – 696).

11. Nurmatov U. van Schayck CK. Huwitz B. et al. House dust mites avoidance measures for perrenial allergic rhinitis: an updated Cochrane systematic revue. Allergy 2012; 67 (2): 158 – 65.

12. Halken S., Host A., Niklassen U. et al. Effect of mattress and pilow encasings on children with asthma and house dust mite allergy. J Allergy Clin Immunol 2003; 111 (1): 169 – 176).

13. Novák J. Výsledky analýzy léčby dětského astmatu v České republice. Supplementum sborníku přednášek, 12. Setkání lékařů ČR a SR v Litomyšli. 2013, HRG Litomyšl.