V posledních letech sledujeme snahu klasifikovat astma, které je heterogenní onemocnění – syndrom – na základě řady kriterií. Tyto klasifikace mají pomoci pochopit patofyziologické, imunologické a další mechanizmy, které budou východiskem k objevení biomarkerů pro jednotlivé „subtypy“ astmatu s cílem předpovědět průběh onemocnění a individualizovat antiastmatickou léčbu. Jedna z prvních prací, která se zabývala definicí fenotypů u astmatu byla práce prof. Sally Wenzel, která byla publikována v Lancetu v roce 2006 (1). Prof. Wenzel analyzovala a klasifikovala fenotypy do tří kategorií: fenotypy definované klinickými nebo fyziologickými kriterii, fenotypy ve vztahu k spouštěčům životního prostředí a fenotypy definované patobiologií. Klinické nebo fyziologické fenotypy zahrnují ty, které jsou definované stupněm závažnosti (od mírného do těžkého), frekvencí exacebrací, přítomností chronické restrikce, odpovědí na léčbu a věkem začátku astmatu. Fenotypy jsou dále definovány ve vztahu k spouštěčům včetně námahy, alergenům životního prostředí, alergenům profesním, iritanciím, lékům (jako je aspirin nebo NSA) a menzes. Fenotypy jsou také kategorizovány imunopatologií na základě typu zánětu, specificky přítomností nebo nepřítomností zánětlivých buněk (eozinofilní, neutrofilní a paucigranulární). Tyto fenotypy se mohou překrývat a také a je nepravděpodobné, že by byly trvale fixní. Mohou se též měnit v závislosti na prostředí.
V roce 2008 byl vydán článek prof. Gary P. Andersonem v časopise Lancet, který se týkal endotypů u astmatu, jako nového pohledu na patogenetický mechanizmus tohoto složitého heterogenního onemocnění (2). V roce 2010 publikoval prof. Lötvall J et al nový přístup ke klasifikaci jednotek onemocnění astmatického syndromu na základě astma endotypů (3). Termín „endotyp“ byl převzat z práce Andersona. Kriteria pro definování endotypů astmatu vycházely z jejich fenotypů a z předpokládané patofyziologie. Tento PRACTALL (PRACtical ALLergy) consenzus report byl vytvořen experty Evropské Akademie alergologie a klinické imunologie (EAACI ) a Americké Akademie Alergie, Astmatu a Imunologie (AAAAI). Pro definici endotypů bylo vybráno 7 parametrů – klinická charakteristika, biomarkery, plicní fyziologie, genetika, histopatologie, epidemiologie a odpověd na léčbu. Pro zařazení do daného endotypu by mělo být splněno 5 ze 7 parametrů. Bylo definováno aspirinsenzitivní astma (ASA), alergická bronchoplumonální mykóza (ABPM), alergické astma, děti s prediktivními ukazateli astmatu (children with asthma- predictive indices -API), astma s pozdním začátkem v dospělosti (late – onset asthma in adulthood) a astma běžkařů (cross-country skiers‘ asthma).
I další práce se věnovaly vyšetřování fenotypů astmatu. V roce 2011 prof. Valérie Siroux a Judita Garcia Aymerich se zaměřily zvl. na závažné astma, pravděpodobně kvůli klinickému a sociálně-ekonomickému dopadu (4).
Poslední souhrnný článek o typech astmatu vyšel v loňském roce (2012) v časopise Allergy a byl nazván Untangling asthma phenotypes and endotypes (rozmotání = rozuzlení) (5). Fenotypy popisují klinicky významné vlastnosti nemoci, ale neukazují na přímý vztah k etiologii a patofyziologii nemoci. Klasifikace astmatu založená na endotypech by mohla spojovat klíčový patogenetický mechanizmus s fenotypem astmatu. Longitudinální studie by měly ověřit, zda nově definované endotypy předpovídají individuální průběh astmatu.
Různorodost celé problematiky ukazují obr. 1 a 2 (5).
Obr. 1. Klinicky sledované charakteristiky, užité k popisu fenotypů astmatu
Obr. 2 Vazba základních patogenetických mechanizmů k fenotypům astmatu
V komentáři k jednotlivým endotypům je diskutováno zvláště astma alergické, intrinsic (neatopické), aspirin senzitivní a astma s rozsáhlou remodelací. Dále jsou dávány do souvislostí endotypy s genetikou astmatu a odpovědí na léčbu (beta agonisty, inhalačními kortikosteroidy, antibiotiky/antioxodancii a cílenou např. biologickou léčbu).
Novinky
Těžké astma reprezentuje 5–10% ze všech astmat a zůstává problematické onemocnění. I když byla rozpoznána řada heterogenních fenotypů, jejich imunopatologie zvláště v distálních dýchacích cestách a intersticiu, zůstává v podstatě nepoznána. Profesorka Sally Wenzel popisuje novou jednotku – astmatickou granulomatózu (AG). Pomocí metody videem – asistované torakoskopické biopsie byly odhaleny změny v malých dýchacích cestách, které byly v souladu s astmatem (eozinofilie, hyperplazie pohárkových buněk), ale neočekávaně byly nalezeny instesticiální nenekrotizující granulomy. U těchto pacientů nebyla nalezena hypersenzitivní pneumonitida, ale 70 % případů udávalo osobní nebo rodinnou anamnézu autoimuního onemocnění (autoimmune – like disesase). Všech 10 případů bylo léčeno orálními kortikosteroidy v dávce od 5–60 mg/ den po dobu i 20 let. Z těchto 10, šest pacientů bylo léčeno azathioprinem, jeden methotrexátem, jeden infliximabem a jeden kyselinou mykofenolovou. Touto léčbou mohlo dojít k úspěšné redukci dávek orálních kortikosteroidů na dávku 5 mg/den. Ačkoli astma není autoimunní onemocnění (nejsou zde zvýšené žádné známé autoprotilátky) u některých klinických jednotek, jako je aspirin- exacerbované respirační onemocnění /AERD/ a v poslední doby nosních polypů, byla nalezena asociace s tvorbou autoprotilátek. Astmatická granulomatóza překrývá rysy astmatu, autoimunity a granulomatozních nemocí, odpovídá lépe na cytotoxické a protizánětlivé agens než na vysoké dávky systémových steroidů. Skupina pacientů s AG byli pacienti s těžkým kortikodependetním astmatem, šlo převážně o ženy, nemoc byla charakterizována pozdním začátkem onemocnění a rodinnou anamnézou autoimunitního onemocnění. Dále byla nalezena nízká DLCO, disproporcionálně nízké FEF 25–75 %, persistentní krevní eozinofilie (≥200 na ml) a FENO větší než 30 ppb bez ohledu na systémové kortikosteroidy. Je potřeba provést další studie k poznání imunologických dějů a k rozvoji biomarkerů, které by mohly snadněji identifikovat toto nově popsané onemocnění (6).
V roce 2010 v časopise Allergy byl publikován článek prof. Foschino Barbaro MP et al, který navrhoval nový biologický fenotyp astmatu: menopauzální astma (7) Ženy mají snížené hladiny estrogenů, zvýšený výskyt neutrofilů ve sputu a IL 6 ve vydechovaném kondenzátu. Jelikož menopauzální astma je charakteristické převážně neutrofilním zánětem, sdílí některé charakteristiky fenotypu těžkého astmatu. Pacientky jsou často hospitalizovány a mají sníženou percepci astmatických symptomů. Ke kontrole astmatu je potřeba užití systémových kortikosteroidů (7). Menopauzální astma se vyskytuje u 18 % žen.Menopauza je hormonální stav, který je charakterizován vysokými hladinami folikulostimulačního hormonu (FSH) a luteinizačního hormonu (LT) a nízkými hladina estrogenu a progesteronu. Snížená koncentrace alespoň jednoho hormonu se nachází až u 80 % astmatických žen. Významně je vysoká hladina 17 β estradiolu, který se zdá, že hraje klíčovou roli v začátku a nebo udržování menopauzálního astmatu u predisponovaných žen. Nová hypotéza o astmatu předpokládá, že pohlavní hormony modulují imunologických zánět. Redukce pohlavních hormonů je spojena se spontánní syntézou, uvolněním a působením řady zánětlivých cytokinů (7). Některé práce však upozorňují, že nárůst nově diagnostikovaného astmatu v menopauze je spojen s podávání hormonální substituční terapie (HRT). Je uváděno až dvojnásobné riziko (8) a to především při podávání estrogenů RR 2.3 (9). Hormonální faktory jsou také úzce spjaté s metabolickými faktory a s obezitou. Se stoupající váhou a snižující se fyzickou aktivitou stoupá inzulinová rezistence, což je hlavní riziko častých chronických onemocnění a rozvíjejícího se metabolické syndromu (l0).
Závěr
Astma bronchiale je syndrom, který obsahuje řadu heterogenních typů. Již do roku 2006 je publikována řada prací, která se snaží na základě různých kriterií tyto typy klasifikovat. K jejich definicím jsou používány termíny fenotypy, posléze endotypy. Význam jejich určení je v lepším poznání patofyziologických, imunologických a dalších mechanizmů, objevení biomarkerů (s preferencí neinvazivních metod), které by pomohly určit dané typy a individualizovat antiastmatickou léčbu.
Prof. Wahn a prof. Matricardi ve svém editorialu v JACI v roce 2012 připomínají, že současná doporučení jsou založená na uniformním terapeutickém přístupu, i když astma není homonogenní nemocí. Proto je potřeba udělat pokroky v časné fenotypické charakterizaci astmatu, abychom se posunuli směrem k zlepšení kontroly, predikci a prevenci nemoci. To se týká nejen dětského astmatu o kterém pojednával zmíněný editorial (11). Z daného přehledu jsou vybrány typy astmatu, které jsou méně často zmiňované, ale často se v populaci vyskytují. Patří k nim: astma náchylné k exacerbaci, které se nachází u 40 % pacientů s těžkým astmatem, astma aspirinsenzitivní, který se nachází u 10 % dospělých s astmatem. Je nutno myslet na astma profesní s výskytem v 15 % astmat vzniklých v dospělosti a na neatopické astma, které se nachází u 1/3 dospělých a u poloviny astmatu v dětství (většinou ve vazbě na infekci). Je navrhován nový fenotyp menopauzální astma s výskytem 18 % v populaci. U těžkého astmatu byla popsána nová jednotka „astmatická granulomatóza“.
Autor: MUDr. Bronislava Novotná, Ph.D. Alergologie, interní gastroenterologická klinika MU, FN Brno
Literatura
- Wenzel SE. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes, The Lancet 2006; 368, 9537: 804-813.
- Anderson GP, Endotyping asthma: a new insights into key pathogenic mechanism in a complex, heterogenous disesae, The Lancet, 2008; 372 ( 9643): 1107-1119
- Lötvall J et al, Asthma endotypes: A new approach to classification of disease entities within asthma phenotypes, J Allergy Clin Immunol 2010;127 (2): 355-360
- Siroux V, Garcia-Aymerich J., The investigation of asthma phenotypes, Curr Opin Allergy Clin Immunol 2011; 11: 393- 399
- Agache I, Akdis C, Jutel M,& Virchow JC. Untangling asthma phenotypes and endotypes. Allergy 2012; 67: 835-846
- Wenzel SE. et al, Asthmatic Granulomatosis. Am J Rep Crit Care Med 2012; 186 (6): 501-507
- Foschino Barbaro MP et al, Menopausal Asthma :a new biological phenotype?Allergy 2010; 65: 1306-1312
- Kynyk JA etal, Asthma, the Sex Difference. Curr Opin Pulm Med 2011;17(1): 6-11
- Romieu I at al, Postmenopausal hormone therapy and asthma onset in th E3N cohort, Thorax 2010;65: 292-297
- Mascali F et al. Respiratory health in women: from menarche to menopauze. Expert Rev Respir Med, 2012, 6 (2): 182-202
- Wahn U, Matricardi PM, Toward a definition of asthma phenotypes in childhood: Making a long way shorter? J Allergy Clin Immunol 2012; 130: 111-2.