Otevřený dopis lékařům a redakci Alergie – 1. část
Vážené kolegyně a kolegové,
dnes si už možná ani neuvědomujeme, kolik práce muselo stát školitele ČIPY obrátit tisíce lékařů i laiků v problematice astmatu na „víru pravou“. Patří jim za to náš dík. Podpořeni přízní farmaceutických firem a dobrou organizací dosáhli toho, že základní údaje o astmatu a jeho léčbě se vryly do pamětí mnoha účastníkům sérií školení. Stejně tak účastníkům jiných doškolovacích kursů. Aby se však z předaných informací nestalo neměnné „církevní dogma“, je nutné tehdejší závěry opakovaně porovnávat s aktuálním vývojem poznatků a podle nich je revidovat. Navíc, aby se zaběhané myšlení mohlo přestavět a korekce neplatných nebo zastaralých informací dostat až do praxe, měla by se jejich revize uskutečňovat s minimálně takovým, ale spíše větším úsilím a vehemencí, než s jakými byly dříve vštěpovány. Jinak je naděje na úspěch malá.
Proč korigovat?
Pohled na astma se každý rok poněkud mění. Navíc, výsledky nedávného průzkumu léčby dětského astmatu ve čtyřech oblastech Čech naznačují, že postupy naší průměrné ordinace jsou často ve výrazném rozporu s celosvětovým doporučením Globální strategie péče o astma a jeho prevenci (GINA). Jedním z důvodů této situace je skutečnost, že se u nás některé zásadní názory na astma liší od principů GINA. Navíc, mezi atestovanými specialisty je občas slyšet názory GINA odmítající. Je vůbec třeba se potom podle GINA řídit? Členové ČSAKI a ČPFS by asi měli, protože uvedené odborné společnosti se na tom dohodly. Navíc tyto instituce jsou zakládajícími společnostmi České iniciativy pro astma (ČIPA), která má prosazování zásad GINA ve svých stanovách. Hlavním dalším důvodem proč se držet postupů dle GINA je skutečnost, že její pravidelně inovovaný konsenzus dnes zajišťuje, byť po období stagnace, aktuální názory na průduškové astma. A to při dodržování kontinuity a dlouhodobé koncepce základních principů jeho léčby.
Co a jak revidovat?
Základním problémem může pro někoho být co a jak revidovat. Z množství nakupených, u nás nedostatečně řešených základních otázek nabízím čtenáři následující. Prosím, aby nebyly předem posouzeny jako kacířství, jsou pro nás nejvýše aktuální:
- Je cílem léčby astmatu jeho totální kontrola?
- Je jednou vzniklá remodelace průdušek ovlivnitelná léčbou inhalačními kortikosteroidy?
- Může časná indikace IKS u astmatu zabránit progresivnímu vývoji plicní poruchy?
- Může aplikace IKS ovlivnit přirozený vývoj astmatu?
- Je působení inhalačních kortikosteroidů pouze lokální, bez průniku do tkání?
- Je pravdou, že léčba moderními inhalačními kortikosteroidy nemůže mít velmi závažné nežádoucí systémové účinky?
- Je každé diagnostikované astma celoživotním onemocněním?
- Vyžaduje každé astma, původně klasifikované jako persistentní, celoživotní medikaci?
- Je léčba astmatu u dítěte stejná jako u dospělého?
- Existuje podle GINA nějaká indikace LABA v kombinaci s IKS pro děti do 5 let?
- Je v textu konsenzu GINA doporučena dětem nad 5 let kombinace IKS + LABA pro 2. nebo 3.stupeň léčby astmatu?
Odpověď a zdroje informací
Nebylo to dnes ani včera, kdy se odpovědi na všechny otázky na základě nezávislých klíčových studií ustálily na NE. Tyto postoje jsou obsaženy i v konsenzu GINA.
Jsou uvedené problémy u nás dostatečně často diskutovány? Alespoň tak často, jak byly dříve šířeny opačné odpovědi? Ovlivňuje naši opatrnost více přirozená touha po dokonalé léčbě nebo spíše skrytá přání některých prodejců kontrolní medikace? Budou tyto problémy v širším pojetí zařazeny do postgraduálního doškolování lékařů, předatestačních kursů a do materiálů ČIPA? Poslední verze Diagnostiky, léčby a prevence průduškového astmatu v ČR (ČIPA) své čtenáře dnes již spíše mate. Před vlastní racionální analýzou uvedených otázek podle impaktované, odborné literatury bychom měli z našeho myšlení vyřadit určité představy některých výrobců a prodejců léků, které nejsou a nikdy nebyly v souladu s mezinárodně dohodnutými postupy lege artis, ale přesto nám byly v duchu marketingových strategií postupně implantovány do diagnostických a léčebných rozvah. Není to chybou trhu, ale jeho přirozenou podstatou, že firemní pojetí nemoci a její léčby mívá někdy cíle i prostředky odlišné od našich. Obchodníci s léky přeci někdy sami zdůrazňují, že jejich hlavním úkolem je v první řadě udržení, pokud ne další nárůst stávající úrovně prodejů. Cítíme zde ten naprostý rozdíl zájmů. Pojetí léčby astmatu u lékaře musí být zase jednoznačně motivováno cílem dosažení a udržování kontroly onemocnění při současné minimalizaci farmakoterapie (GINA). To by ještě nemuselo vést nutně ke konfliktu ani k patologické symbióze, je však nezbytné si tento rozdíl v první řadě uvědomit. Nadměrná konzumace léků je jednou z vážných nemocí doby a začíná často již v útlém věku.
Dětské astma
Kolik let trvalo, než se do našeho učení o dětském astmatu dostaly poznatky z Taussigovy Tucsonské studie (1980 – 1995) a jeho předchůdců i pokračovatelů. Z těch novějších namátkou jmenuji práce Martineze, Rodrigueze, Gilbertové a Szeflera. Některé z nich sice dnes již citovány jsou, ale dostatečně se nedostaly do povědomí lékařů. Jiné se dosud nedostaly ani na program našich jednání. Farmakologie by měla být vědecký obor, nikoli nástroj k propagaci určitých léků. Také nelékové přístupy k astmatu mívají ve srovnání s farmakoterapií v našem současném doškolování minimálně prostoru. Jde např. o problematiku roztočové alergie v pracích Platts Millse, Eaglestona, Toveye a Markse. Stejně jako otázky o prevenci astmatu. Astmogenní působení některých léků, např. paracetamolu a pod. Je třeba volit materiály nezávislé na firmách. Občas slýcháme „co je nám do Američanů?“ Nejsou zdrojem takovýchto poznámek právě firemně nezávislé studie z USA, které bortí stávající dogmata? Výsledky dlouhodobého sledování 322 dětských astmatiků od útlého věku v Litomyšli naznačily, že v astmatu se naše populace od americké podstatně neliší. Výzkumy v zámoří pokračují rychlým tempem a přinášejí nové a velmi podnětné výsledky, ale přesto jsou u nás často zastíněny monotónním rejem okolo farmak. Změny v pohledu na dětské astma by se ovšem neměly odehrávat jen v přednáškových sálech. Dětské astma se sice již na akademické půdě částečně, byť spíše proklamativně formálně vymanilo z „klatby“ astmatu dospělých, ale jeho odlišnosti by se měly projevit především v ordinacích, a to zejména v diagnostice a preskripci.
Účinky inhalačních kortikosteroidů (IKS)
Všichni jsme se tisícekrát mohli přesvědčit o blahodárném účinku IKS na astma. Alespoň co se týká kontroly projevů, sotva však v léčbě nemoci samé, úpravě či prevenci remodelace stěny průdušek nebo zvratu přirozeného vývoje onemocnění. Kdo ale v tomto smyslu informuje své pacienty a veřejnost? A kdo přepíše (a také zaplatí) současné, často matoucí osvětové materiály, když novější pojetí žádoucích i nežádoucích účinků kontrolní léčby je v rozporu s potřebami firem?
U většiny pacientů nastává téměř maximální léčebný účinek IKS již v pásmu nízkého dávkování (GINA), kde se závažné nežádoucí účinky objevují jen vzácně. Poznatky o systémových účincích IKS, známé již ze sedmdesátých a osmdesátých let minulého století a následně opakovaně potvrzované musely u nás čekat na precizní analýzy Briana Lipworthe, aby mohly být alespoň zveřejněny. Doplnily je dramatické výsledky studií, které sledovaly riziko těžkých následků neuvážené léčby IKS. Byly však nejen zaregistrovány, ale též vyslyšeny a zohledněny v léčebných postupech? Práce Todda, Platela a dalších, alespoň někde, otupily bagatelisaci problému suprese adrenálních funkcí. Navíc, dnes pravidelně zdůrazňovaná, ale v praxi dosud těžko předvídatelná individuální variabilita odezvy na farmaka jen málokdy může být vyjádřena ve studiích se zprůměrovanými výsledky. Podle současných informací již navíc neplatí pravidlo, že porucha růstu při aplikaci IKS je přechodného rázu. Mluvili jsme někdy o skutečnosti, že „klíčová“ studie Pedersena a Agertoftové, „potvrzující“ přechodnost této růstové poruchy, obsahuje zásadní metodické nedostatky? Kdo odpřednese informaci, že v mnohem dokonalejší, dlouhodobé americké studii CAMP kýžený fenomén růstového catch up jednoduše nenastal? Jak je to dnes s přízrakem nehezky nazvaným „kortikofobie“ a co z něj zbude po odečtení „kortikorealismu“? Sám se domnívám, že varování před tzv. kortikofobií by mělo být vždy doplňováno upozorňováním na rizika nadužívání IKS. Je nežádoucím extrémem a poruchou myšlení v pediatrii opatrnost nebo spíše lehkomyslný hazard?
Dávkování IKS a GINA
Na úsvitu konsenzů o astmatu byly dvě doporučené alternativy zahájení léčby astmatu IKS: První s počátečními navýšenými dávkami a následujícím sestupným dávkováním. U nás byla kdysi prolongovaně prosazována, ale mnoho lékařů jakoby nevnímalo, že před mnoha lety byla zavržena. Druhá byla alternativa s nízkými dávkami a jejich případným zvyšováním. Tyto možnosti se brzy ustálily na dávkování odpovídajícím stupni astmatu. V posledních letech se však v běžných případech jednoznačně doporučuje zahájení terapie dávkováním nízkým. U dětí do 5 let je tak doporučeno 2 x 50 ug BDP či FP denně (GINA), u těžších stavů nebo starších dětí dvojnásobek. Kdo se podle tohoto doporučení, zdůvodněného důkazy kategorie A, u nás řídí? Následné hledání nejnižší účinné dávky bylo vždy jedním ze základních principů doporučení GINA. Budesonid ve spreji je podle našich SPC doporučen až od věku 6 let, ale proč? Musí se SÚKL a SPC řídit firemními informacemi? Proč Budiair s optimálním inhalačním systémem a obsahující budesonid, ještě nedávno doporučený jako lék volby pro děti ( a dodnes pro těhotné), není předškolním dětem u nás doporučen, zatímco flutikason s nejčastějšími nežádoucími účinky ano? Co na to odborné společnosti?
FeNO a IKS
K přemrštěné kontrolní farmakoterapii astmatu v ČR (viz dále) někdy přispívá také nesprávná interpretace výsledků nespecifického vyšetření frakce kysličníku dusnatého ve vydechovaném vzduchu (FeNO). Konkrétně jde o chybné zvyšování (nebo nesnižování) dávek IKS či dokonce o indikace léčby v jednoznačné závislosti na hodnotách výsledů FeNO, posuzovaných podle udávaných populačních norem a to bez ohledu na doporučená kritéria kontroly astmatu dle GINA. Patří hodnota FeNO mezi diagnostická kritéria astmatu nebo ukazatele jeho kontroly? Jak jednoduché by všechno bylo, kdybychom takový marker opravdu měli. Hodnoty FeNO určitě vztah k eosinofilnímu zánětu dýchacích cest a tím i ke kontrole astmatu mají. Ale také k přítomnosti jakékoli alergie, alergické senzibilizace, atopického ekzému i nepatologických faktorů jako genetické varianty a environmentální konstelace, a to i bez přítomnosti nebo aktivity astmatu. Jde o typické modifikační faktory, (doslova „faktory omylů“ či „matoucí činitele“), nazývané a zvažované v kompetentních studiích jako confounding factors. Proto vztah FeNO a kontroly astmatu nemůže být jednoznačný. Nejenže nejde o vztah lineární, ale ani ho nemůže vyjádřit jakýkoli pravidelný, matematický model. Validní normou by proto měla být pro každého pacienta jeho nejlepší osobní hodnota FeNO. Pokud by k populačním normám vůbec mělo být při dávkování IKS přihlíženo, musely by se normy statistické změnit na klinické. Podle svých zkušeností bych za klinicky významně zvýšené nebo vysoké hodnoty FeNO odhadoval téměř trojnásobky udávaných, aby se snížil falešně positivní vliv proměnných. Diskrepance proklamované výpovědní schopnosti FeNO s mými vlastními praktickými poznatky v ordinaci je obrovská. Zvyšování dávek IKS by mělo být v první řadě v souladu s anamnézou, klinickým nálezem a spirometrií, tedy v souladu s GINA. Potom pro FeNO ovšem zbývá spíše role pomocného, byť často užitečného atributu, jednoho sklíčka do pestrobarevného kaleidoskopu astmatu o mnoha podobách a klinických syndromech.
Není náhodou, že i GINA zaujímá k využití FeNO kritický postoj. Toto vyšetření nebylo nikdy zařazeno mezi markery kontroly astmatu v doporučení GINA ani v žádném jiném významném konsenzu. Natož mezi diagnostická kritéria. Výsledky novějších výzkumů, uvedené v konsenzu GINA a v souhrnných zprávách AAAAI o astmatu dětí a dospělých v roce 2010 upozorňují, že používání vyšetření FeNO jako ukazatele dávkování IKS nevede ke zlepšení kontroly astmatu ani k redukci farmakoterapie. Spíše ke zbytečnému navyšování dávek IKS. V novějších studiích hodnoty FeNO nepředpovídaly výskyt symptomů, korelace s exacerbacemi byla slabá (AAAAI). Bude se u nás upozorňovat také na slabiny dosud často simplifikující interpretace výsledků FeNO? Připouštím, že existují i optimističtější pohledy na FeNO. Ale, v principu, mám věřit po návštěvě nelékařů – firemních reprezentantů ve své ordinaci jejich propagandě, směřující ke zvýšení prodejů, nebo závěrům nezávislého výzkumu astmatu v podání amerického NHLBI a AAAAI v zastoupení prof. Szeflerem a prof. Apterovou a současně i konsenzu GINA? (JACI 2010, 128, 69-78, 79-84).
LABA
Extrémní nadužívání LABA v kombinaci s IKS je jedním ze zásadních rozporů českého pojetí léčby dětského astmatu ve srovnání s doporučeními GINA i ostatními konsenzy. Pokud není dosaženo kontroly astmatu 2. stupněm léčby (úlevová + jednoduchá kontrolní léčba), je možné postupovat navýšení dávek IKS do pásma středního dávkování. Kombinace IKS + LABA je pro školní děti vhodné v případech, kdy ani zvýšené dávkování IKS nedostačuje k dosažení kontroly, tedy pro léčbu 4. stupně (GINA, důkaz A). Navíc, léčba 4. stupně má být již vedena specialistou pro management astmatu nebo obtížně léčitelné astma, který napřed vyloučí jinou diagnosu. Přídavek LABA k IKS neměl ve studiích žádný vliv na výskyt exacerbací astmatu u dětí (GINA). Na výskyt symptomů nebyl účinek LABA prokázán v polovině dětských studií (GINA). Děti ve věku 5 let a méně nemají a nikdy neměly léčbu LABA žádnými konsenzy doporučenu. Jedinou výjimkou je poslední doporučení ČIPA z r. 2008 (z velké části odrážející GINA 2006), které se však, například přístupem k LABA, od předlohy GINA významně vzdálilo. Spekulativně a zamlženě se zde naznačuje možnost léčebného využití kombinace IKS + LABA i u dětí mladších 5 let, avšak bez bližších podkladů, důkazů účinnosti a vymezení indikací. Někteří lékaři z praktických důvodů toto „doporučení“ rádi akceptují, a to nejen u neobvykle závažných forem onemocnění. Navíc je zřejmé, že kombinovaná léčba astmatu pomocí IKS + LABA je v ČR nadužívána i u dospělých, kde do 2. stupně léčby jednoznačně nepatří.
Metaanalýza poradního sboru FDA, zahrnující 110 studií a 60 954 pacientů uzavírá, že navýšení rizika těžkých exacerbací astmatu v důsledku inhalování LABA se týká nejvíce astmatiků dětského a dorostového věku, obzvláště ve skupině 4 – 11 let a také 12-18 let. A jednoznačně nejde jen o Afroameričany, jak argumentovali zejména výrobci fixních kombinací. Zda by kombinace s IKS mohla zvýšené riziko úmrtí a velmi těžkých exacerbací vztažených k astmatu při léčbě LABA alespoň oslabit není dosud zjištěno (FDA). Zpráva americké FDA z února 2010 také doporučuje, aby na akutní symptomy byla ve všech případech používána úlevová léčba typu SABA, nikoli tedy IKS + LABA. Kombinaci IKS + LABA v nezbytných případech kontrolní léčby FDA doporučuje, avšak pouze na nejkratší dobu nutnou k dosažení kontroly astmatu. Jestliže je to možné, po jednou dosažené kontrole je kombinaci nutné dle FDA ukončit a pokračovat v kontrolní medikaci bez LABA, a to u dětí i dospělých. Uvede někdo na pravou míru tiše schvalované nadužívání kombinované léčby IKS + LABA u našich dětí? Upozorní výbor ČSAKI nebo ČIPA svého partnera AstraZeneca, že jsme vázáni k GINA a proto není správné, když na konferencích ČSAKI jsou lékaři reklamním poutačem suverénně vybízeni, aby předepisovali Symbicort již na lehké persistentní astma? Takto mohly být negativně ovlivněny snad stovky, snad tisíce lékařů. Reagoval na to již někdo ze zástupců ČIPA, ČSAKI nebo v rámci postgraduálního či předatestačního doškolování, že jde o závažný odklon od základních principů léčby astmatu? Co nás vede k dobrovolnému přijímání marketingových strategií, které jsou v rozporu s postupy lege artis? V zájmu nestrannosti je však třeba upozornit i na existenci studií a postojů, které s kritickými závěry FDA nekorelují.
MUDr. Jiří Novák, Alergologie – imunologie, NZZ v Ústřední vojenské nemocnici, Praha.
novakjjj@gmail.com