Obsah:
- Úvod
- EB virus, jeho historie a zařazení
- Latentní infekce a reaktivace
- Onemocnění, která souvisí s EB virovou infekcí
- Diagnostika EBV
- Léčba onemocnění, vyvolaných EBV
- EBV a chronický únavový syndrom
- EBV a autoimunitní choroby
- EBV a zhoubné nádory
1. Úvod
Častým nálezem u pacientů s chronickou únavou jsou protilátky proti EB-viru (EBV). Nezřídka je nález těchto protilátek nesprávně interpretován jako EB-viróza a někdy je dokonce, opět nesprávně, považován za příčinu pacientových potíží. Slovem „viróza“ označujeme onemocnění, způsobené virem, v tomto případě by se mělo jednat o EBV. Jsou však protilátky proti tomuto viru vždy známkou virového onemocnění? O jaký virus se vlastně jedná a jaká onemocnění může svému přirozenému hostiteli- člověku vlastně způsobit? Jak lze tato onemocnění diagnostikovat a máme možnost je nějak léčit?
2. EB virus, jeho historie a zařazení
EB virus byl objeven anglickými badateli Epsteinem a Barrovou (odtud jeho název virus Epsteina a Barrové, EBV) v šedesátých letech minulého století. V lidské populaci však existuje mnohem delší dobu. Usuzujeme, že EBV, či jeho velmi podobní předchůdci, infikovali člověka již před mnoha miliony let a existují s ním po celou dobu jeho vývoje. Během tohoto dlouhodobého soužití se virus dokonale adaptoval na svého hostitele, a naopak člověk se dokonal přizpůsobil jeho přítomnosti. Proto EBV člověku nijak významně neškodí a nekontrolovatelně se šíří v celé lidské populaci (jedná se o kosmopolitní virus, rozšířený rovnoměrně ve všech částech světa a nejen to, více než 95% jedinců se s tímto virem během života nakazí). Neobyčejnou úspěšnost v šíření umožnily specifické vlastnosti EBV, zejména jeho schopnost vyvolávat skrytou (latentní) infekci svého hostitele. Tuto vlastnost má celá skupina živočišných virů, a které označujeme jako herpetické viry (od latinského herpes = plíživý). Kromě EBV sem patří například virus herpes simplex – původce oparu, cytomegalovirus, virus varicella zoster – původce pásového oparu a planých neštovic, lidský herpesvirus 6, který vyvoláva roseolu (6. dětskou nemoc), a další.
Klíčová slova: Virus Epsteina a Barrové, EBV, herpetické viry
3. Latentní infekce a reaktivace
Co si máme představit pod pojmem latentní infekce a jak k ní dochází? EB virem se většina z nás nakazí již v časném dětství. Během prvního kontaktu se virus pomnoží v bnkách sliznice nosohltanu a nakazí velké množství bílých krvinek (leukocytů B, tj. buněk, které jsou předurčeny k tvorbě protilátek). Ve většině těchto buněk se EBV již dále nemnoží, pouze je „osídlí“ a dlouhodobě v nich přežívá, skrytý před účinky imunitního systému, jenž je vyškolen k tomu, aby množící se virus i buňky, v nichž k množení dochází, likvidoval. Prvotní akutní infekce tak přechází do stadia latence, které provází infikovaného jedince po celý zbytek života. Pro nakažený leukocyt však nemusí být stav latentní infekce definitivní: Pokud se taková buňka dostane do prostředí, kde je dostatek vnějších signálů k její aktivaci a diferenciaci (zrání) na buňku produkující protilátky, latentní infekce v ní může být přerušena a virus se začne opět množit. Umožní mu to uniknout z hostitelské buňky, jejíž dlouhodobá životnost je ohrožena, a nakazit další leukocyty, v nichž může dále dlouhodobě přetrvávat. Často se tak stane, když se latentně infikovaná buňka dostane do prostředí zánětu, k němuž může dojít v důsledku jiné akutní infekce (například chřipky), nebo nejrůznějších chronických onemocnění, počínaje různými autoimunitními poruchami a konče nádorovými onemocněními, diabetem aj. Běžně k takové reaktivaci infekce dochází v lymfatických uzlinách horních dýchacích cest, a proto je EB virus často vylučován do slin a slizničních sekretů, jimiž se může přenášet z člověka na člověka. K reaktivaci infekce dochází i u zcela zdravých lidí a není provázena žádnými příznaky onemocnění. To, že se virus při reaktivaci množí pouze lokálně a něšíří se v infikovaném organismu dále, je důsledkem aktivity imunitního systému, přesněji souboru leukocytů, které jsou vyškoleny, aby cíleně rozpoznávaly buňky, v nichž se EBV začal množit, a rychle je ničily (tzv. EBV-specifické cytotoxické lymfocyty). U latentně infikovaného člověka je reaktivace EBV neustále potlačována činností imunitního systému (mluvíme o tzv. imunitním dozoru). Co se však stane, když je činnost imunitního systému přechodně (například po chřipce) nebo chronicky (například u starších lidí, nebo při podávání některých druhů léků) oslabena? V takovém případě je reaktivace infekce méně kontrolována, virus se více množí a množství latentně infikovaných buněk v krvi stoupá. Na tuto situaci imunitní systém okamžitě reaguje: snaží se aktivovat dalších buněk, které dokážou infikované leukocyty zabíjet, produkuje protilátky proti různým virovým bílkovinám (antigenům) a celý systém se postupně opět dostane do rovnováhy.
Klíčová slova: Virus Epsteina a Barrové, EBV, latentní infekce, reaktivace, imunitní dozor
4. Onemocnění, která souvisí s EB virovou infekcí
Z předchozí kapitoly vyplývá, že infekce EB virem (latentní infekce nebo reaktivace) sama o sobě ještě neznamená nemoc (virózu) . Přesto EBV může být původcem lidských onemocnění. Jaké choroby to jsou a kdy k nim dochází? Pokud se člověk s EBV nesetká v předškolním věku, ale poprvé se nakazí jako teenager nebo dospělý, může onemocnět infekční mononukleozou. Infekční mononukleoza má příznaky podobné angíně: V akutním stádiu má pacient zvětšené lymfatické uzliny, malátnost, únavu, bolesti svalů s kloubů, nevolnost a horečku. Charakteristická je zvětšená slezina a játra. V krevním obraze je zvýšené množství leukocytů a objevují se atypické formy bílých krvinek. Často bývá onemocnění provázeno zvýšenými jaterními testy. Při léčbě antibiotiky příznaky neustupují a objevují se alergické reakce. Akutní fáze onemocnění trvá 7-10 dní a pak sama odeznívá. Příčinou onemocnění je příliš bouřlivá reakce organismu na první kontakt s EBV. U malých dětí je imunitní systém nezralý a jeho obranné reakce jsou při styku s různými infekcemi většinou mírné. S dospíváním se imunitní systém mění, posilují se jeho složky, které mají za úkol eliminovat z těla nežádoucí (poškozené, zmutované nebo virem infikované) buňky. V případě infekce EBV situaci zhoršuje i skutečnost, že virus infikuje přímo některé složky imunitního systému a mění jejich vlastnosti. Imunitní systém člověka si lze představit jako síť složenou z mnoha prvků, které jsou navzájem na sobě závislé a vzájemně se ovlivńují. Pokud jsou některé z prvků poškozeny v důsledku virové infekce, vede to k poruše celého systému a nějaký čas trvá, než je jeho rovnováha znovu obnovena. Proto je infekční mnonokleoza často provázena dlouhým obdobným rekonvalescence, pro něž je typická nižší výkonnost organismu, zvýšená únava, zvýšená náchylnost k jiným infekcím nebo k alergickým reakcím. Komplikace infekční mononukleozy jsou spíše vzácné: onemocnění může vyvolat žloutenku, různé poruchy krvetvorby, výjimečně i záněty nervového systému. V ojedinělých případech přechází mononukleoza do chronické aktivní infekce. Je to onemocnění , při němž dlouhodobě přetrvávají nebo se opakovaně se vracející charakteristické klinické příznaky mononukeozy, zejména atypický krevní obraz, zvětšení uzlin, sleziny a příznaky jaterního zánětu. Většinou se jedná o pacienty určitým způsobem geneticky predisponované, např. o lidi s vrozeným defektem imunitního systému. Závažný průběh může mít EB virová infekce u pacientů, u nichž nefunguje výše zmíněný imunitní dozor. Jedná se o jedince s těžkou imunitní nedostatečností, například o transplantované pacienty nebo o děti s těžkou vrozenou vadou imunity. U těchto lidí se infekce EBV vymyká přirozené kontrole a může nastartovat masivní množení leukocytů, které je u transplantovaných pacientů popisováno jako posttransplantační lymfoproliferativní nemoc. Toto onemocnění se svými klinickými příznaky podobá dramaticky probíhající mononukleoze nebo zhoubnému nádoru lymfatických uzlin (lymfomu) a pokud není rychle léčeno, vede často ke smrti pacienta.
Klíčová slova: Virus Epsteina a Barrové, EBV, infekční mononukleoza, chronická aktivní EB virová infekce, posttransplantační lymfoproliferativní nemoc.
5. Diagnostika EBV
Nejpoužívanější metodou pro diagnostiku EBV je stanovení specifických protilátek (tj. protilátek, rozpoznávajících virové proteiny) proti EBV v séru. Od tohoto vyšetření očekáváme několik informací: 1) zda se vyšetřovaný pacient s infekcí již setkal, nebo zda je séronegativní, a tudíž vnímavý k primární infekci, 2) v případě, že se s infekcí setkal, zda se v aktuální době jedná o latenci nebo aktivní infekci, 3) pokud je prokázána aktivní infekce, pak je důležité, zda se jedná o primární infekci, nebo reaktivaci viru. Proto je nutno v rámci sérologického vyšetření provést soubor několika testů, v nichž se stanovují různé druhy protilátek proti několika virovým diagnosticky důležitým bílkovinám. Některé protilátky se tvoří při prvním kontaktu s virem a následně přetrvávají u infikovaného jedince po celý život (tzv. anamnestické protilátky, například IgG proti virovému kapsidovému antigenu (VCA). Jiné protilátky se tvoří přechodně jako odezva na aktivní infekci (primární infekci nebo reaktivaci viru),např. protilátky ve třídě IgM nebo IgA proti VCA, nebo IgG protilátky proti časnému antigenu (EA). IgG protilátky proti EB virovému nukleárnímu antigenu (EBNA1) se tvoří po primární infekci opožděně a používají se pro rozlišení primární infekce od reaktivace. Různá stádia EB-virové infekce mají tedy určitý charakteristický vzorec specifických protilátek. Při infekční mononukleoze se často tvoří tzv. heterofilní protilátky. Jedná se o nespecifické polyreaktivní protilátky, které se dají stanovit jednoduchým testem aglutinace (shlukování) zvířecích červených krvinek (tzv. Paul-Bunnelův-Ericksonův test). Sérologické vyšetření EBV má nejlepší uplatnění při diagnostice infekční mononukleozy. Při diagnostice reaktivace EBV je již daleko méně spolehlivé. Při primární infekci (infekční mononukleoze) se zpravidla tvoří IgM a IgA protilátky proti EBV ve vysoké hladině a často následně přetrvávají ještě několik týdnů, či měsíců po odeznění onemocnění. Při reaktivaci infekce dosahují tyto protilátky jen nízkých hladin, nebo se vůbec netvoří. Naopak, protože reaktivace viru je nejčastěji bezpříznaková, můžeme tyto protilátky (zejména IgG protilátky proti EA nebo IgA protilátky proti VCA) náhodně zachytit i u zcela zdravých lidí. Pro diagnostiku dalších onemocnění, souvisejících s EBV (chronické aktivní infekce, posttransplantační lymfoprolyferativní nemoci) je sérologické vyšetření nevhodné: tato onemocnění vždy souvisí s poruchou funkce imunitního systému, tudíž i s poruchou tvorby protilátek. Proto je nutno pro diagnostiku těchto chorob použít metodu přímého průkazu viru, například stanovení hladiny virové DNA v periferní krvi pacienta, nebo průkaz virové DNA v histologických preparátech z postižených uzlin. K tomu účelu se používá speciální test, tzv. polymerázová řetězová reakce (PCR).
Klíčová slova: Virus Epsteina a Barrové, EBV, protilátky, virový kaspidový antigen, VCA, EB virový nukleární antigen1, EBNA1, časný antigen, EA, heterofilní protilátky, Paul-Bunnelův-Ericksonův test, polymerázová řetězová reakce, PCR
6. Léčba onemocnění, vyvolaných EBV
Infekční monunukleoza je onemocnění, které samo odezní, proto specifické léčebné postupy nejsou nutné. Antivirotika, která se používají pro léčbu jiných herpetických virů (např. Acyklovir), působí na EBV pouze v určité fázi jeho životního cyklu, kdy probíhá replikace virové DNA v infikované buňce. Onemocnění způsobená EBV však nesouvisí pouze s množením viru, ale i s množením latentně infikovaných buněk, na které antivirotika nepůsobí. Proto nemá aplikace antivirotik pro léčbu význam. Pacientům s infekční mononuklozou je doporučován klidový režim, v době zvýšených jaterních testů dieta, někdy jsou podávána antibiotika pro zabránění sekundárním bakteriálním infekcím. Tam je ale nutná opatrnost vzhledem k častým alergickým reakcím. U komplikovaných mononukleoz jsou někdy nasazovány protizánětlivé léky. Lymfoproliferativní onemocnění jsou léčena cytostatiky u transplantovaných pacientů i úpravou imunosupresivní terapie.
Klíčová slova: Virus Epsteina a Barrové, EBV, terapie, antivirotika.
7. EBV a chronický únavový syndrom
Pacienti s chronickým únavovým syndromem mají pravidelně vysoké titry anamnestických protilátek proti EBV a často jsou u nich prokazovány i protilátky související s aktivní infekcí.
Tyto nálezy vedly zpočátku k domněnce, že by EBV mohl být původcem této choroby. Následně se však zjistilo, že pacienti s chronickým únavovým syndromem (CFS) mají zvýšené hladiny protilátek i proti jiným ubikvitním (běžným) infekčním agens. Naopak zvýšená hladina virové DNA v krvi, která by svědčila pro chronickou aktivní infekci, u těchto pacientů prokázána nebyla. Vysoké titry protilátek proti EBV tedy souvisí spíše s celkovou aktivací imunitního systému, která je pro CFS charkteristická. Z toho, co víme o kontrole latence EBV v organismu, vyplývá, že takové prostředí je příznivé pro reaktivaci EBV. K ní dochází u pacientů s chronickým únavovým syndromem nejspíš častěji, než u zdravých latentně infikovaných lidí. Častější reaktivace latentních virů je pro tyto pacienty pravděpodobně nežádoucí zátěží, která může základní onemocnění zhoršovat. Nepovažujeme ji však za jeho příčinu, spíše za sekundární důsledek, a jediná možnost, jak jí zabránit, je obnova rovnováhy imunitního systému, k níž u těchto pacientů z nám dosud neznámého důvodu samovolně nedochází.
Klíčová slova: Virus Epsteina a Barrové, EBV, chronický únavový syndrom, CFS
8. EBV a autoimunitní choroby
Autoimunitní onemocnění zahrnují velkou skupinu chorob, u nichž je příčinou patologického procesu autoreaktivita imunitního systému proti vlastním tělním tkáním organismu. Patří sem například revmatoidní arthritida, lupénka, lupus erythematosus, Crohnova choroba, roztroušená skleroza a další. Příčina vzniku těchto chorob dosud není objasněna. Významnou roli zde hrají genetické predispozice. Některé infekce však mohou spolupůsobit na vznik nebo rozvoj těchto onemocnění: Mohou být „spouštěcím“ faktorem, který vyvolá počáteční nerovnováhu imunitního systému, příznivou pro expanzi autoreaktivních buněk. Některé virové bílkoviny mohou svou strukturou napodobovat bílkoviny buněčné a imunitní odpověď, namířená proti virovým antigenům, pak vyvolá křížovou reakci i proti vlastním buněčným strukturám. Chronické, či opakující se (rekurentní) infekce jsou v tomto procesu zvláště účinné. Herpetické viry včetně EBV, vzhledem ke své schopnosti reaktivace infekce, své bohaté genetické výbavě (obsahují genetickou informaci pro desítky až stovky různých bílkovin), i schopnosti ovlivňovat funkci imunitního systému hostitele jsou horkými kandidáty pro spoluúčast v rozvoji takovýchto onemocnění. Nelze je však považovat za jejich původce. Víme, že naprosté většině svých lidských hostitelů podobné potíže nepůsobí. Vznik onemocnění je vždy výsledkem souhry více nepříznivých okolností (genetické predispozice, faktorů životního prostředí, případně jiných typů zátěží, které dosud neumíme definovat) a infekce je pouze jednou z nich. Do jaké míry se EBV nebo jiný herpetický virus podílí na rozvoji autoimunitního onemocnění, je těžko prokazatelné: U autoimunitních chorob, bývají prokazovány zvýšené titry protilátek proti některým EB-virovým bílkovinám. Interpretace těchto nálezů je však stejně obtížná, jako u chronického únavového syndromu: i zde nemoc provází chronická aktivace imunitního systému, vyšší četnost reaktivací infekce a tvorby polyreaktivních protilátek, křížově reagujících s různými typy bílkovin. Pokud jsou pacientům podávány léky pro potlačení nežádoucí autoimunní reaktivity (imunosupresiva), mohou ovlivnit i účinnost imunitního dozoru nad latentní infekcí, a v tom případě může být i reaktivace viru spojena s příznaky onemocnění. Pro jejich diagnostiku je však přínosný pouze přímý průkaz viru (viz výše, kapitola Diagnostika EBV).
Klíčová slova: Virus Epsteina a Barrové, EBV, autoimunitní onemocnění
9. EBV a zhoubné nádory
EBV byl poprvé nalezen v nádorových buňkách, vykultivovaných z Burkittova lymfomu. Jedná se o zhoubný nádor lymfatických uzlin, který se velmi často vyskytuje u dětí v rovníkové Africe, ale v ostatních částech světa je vzácný. Častěji se také objevuje u pacientů, infikovaných virem HIV. Nálezy, že u afrických dětí infekce EBV vždy předchází rozvoji tohoto zhoubného onemocnění a že latentní infekci EBV lze prokázat téměř ve všech nádorových buňkách, zákonitě vedly k teoriím, které považovaly EBV za příčinu nádorového bujení. Situace však není zdaleka tak jednoduchá: sporadické Burkittovy lymfomy, které se vyskytují v jiných oblastech světa, tento virus neobsahují. Rozpor je i v rozšíření EBV, které je celosvětové, kdežto výskyt Burkittova lymfomu je koncentrován do určitého území. Opět je tedy i zde nutno předpokládat další okolnosti, které jsou kromě EBV nezbytné pro vznik nádoru. Dnes víme, že běžná buňka musí prodělat několik změn, aby se z ní stala buňka nádorová, která se nekontrolovaně dělí a dá vznik zhoubnému onemocnění. Infekce EB virem může některé z těchto změn způsobit, nebo urychlit. Sama o sobě však ke vzniku nádorové buňky nestačí. Burkittův lymfom není jediným lidských nádorem, v němž je EBV nacházen: vyskytuje se i v některých dalších druzích lymfomů, v některých typech karcinomů nosohltanu, či zažívacího traktu, a dokonce občas i nádorech prsu. Diagnostika EBV v souvislosti s nádorovými onemocněními je většinou málo přínosná. Přítomnost EBV v nádorových buňkách němá většinou žádný vliv na diagnózu nebo prognózu choroby. Výjimkou je karcinom nosohltanu, kde může vzestup IgA protilátek proti EA signalizovat relaps onemocnění.
EBV není jediným lidským virem, u nějž byla prokázána souvislost se vznikem rakoviny. Je možno zmínit například lidské papillomaviry, které souvisí se vznikem karcinomů děložního čípku, infekce viry hepatitidy B a C, spojené s vysokým rizikem rozvoje nádorů jater, a další. Studium biologických vlastností těchto virů nám přineslo mnoho informací o procesech, které vedou ke vzniku nádorových buněk a nabídlo možnosti prevence některých druhů rakoviny.
Klíčová slova: Virus Epsteina a Barrové, EBV, nádory, Burkittův lymfom, karcinom nosohltanu
Autor: RNDr. Kateřina Roubalová, CSc., Vidia, spol. s r.o.